Бесплодие регистрируется у каждой седьмой супружеской пары и расценивается как «необъяснимое» при отсутствии отклонений при стандартном обследовании (исследование спермограммы, функциональная оценка маточных труб и процесса овуляции). Необъяснимое бесплодие (НБ) регистрируется почти у 25% бесплодных супружеских пар. В данной ситуации часто отдается предпочтение не выжидательной тактике ведения, а применению различных эмпирических методов лечения, использование которых не имеет очевидных доказательств. Наиболее часто в данной ситуации используется кломифена цитрат (КЦ) и внутриматочная инсеминация (ВИ).
Применение КЦ характеризуется невысокой стоимостью, не требует существенного контроля, но рассматривается как метод, способный корригировать субклинические нарушения овуляции. Сообщается, что применение КЦ способствует наступлению многоплодной беременности и сопровождается увеличением риска развития рака яичников, что, безусловно, требует оценки преимуществ и недостатков метода.
ВИ повышает частоту беременности за счет механического переноса сперматозоидов через шеечный барьер. В описательных исследованиях сообщается о трехкратном увеличении частоты наступления беременности при использовании изолировано ВИ и более хороших результатах при одновременной стимуляции овуляции гонадотропинами, или суперовуляции. В последнем случае также возрастает вероятность многоплодной беременности.
В настоящем исследовании проведена сравнительная оценка двух методов лечения НБ, применения КЦ и ВИ без стимуляции овуляции, с выжидательной тактикой ведения.
Методы и ход исследования.
В исследование включались пациентки, наблюдавшиеся в четырех клинических отделениях, и в одном из районных учреждений Шотландии общего профиля. В качестве критериев для включения в исследование служили: анамнез бесплодия не менее двух лет, отсутствие трубно – перитонеального фактора бесплодия с обеих сторон (при оценке с помощью лапароскопии либо гистеросальпингографии), наличие овуляции, установленное на основании нормальных уровней прогестерона в середине лютеиновой фазы, нормальные данные спермограммы (в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения). Также в исследование были включены супружеские пары, у которых минимальная подвижность сперматозоидов составляла 20% либо имелись минимальные признаки эндометриоза (стадия I в соответствии с Американским Обществом по исследованию Бесплодия).
В качестве «выжидательной тактики» рассматривался временной интервал в 6 месяцев, в течение которого не проводилось какого – либо лечения бесплодия, и супружеская пара не обращалась за медицинской помощью в клинику. В данный период времени супругам давались рекомендации в отношении регулярных половых контактов, без определения времени овуляции с помощью регистрации базальной температуры тела, либо путем оценки лютеинизирующего гормона с использованием тест – систем.
Среди пациенток, получавших КЦ, препарат назначался в дозе 50 мг со второго по шестой день каждого менструального цикла. В течение первого стимулированного КЦ цикла проводились трансвагинальное ультразвуковое исследование и определение прогестерона в середине лютеиновой фазы. В последующие циклы проводилось только определение прогестерона в середине лютеиновой фазы. Половые контакты рекомендовались на 12 – 18 дни менструального цикла. При обнаружении во время ультразвукового исследования в первом стимулированном цикле трех или более зрелых фолликулов супругам предлагалось исключить половую жизнь. При выявлении гиперстимуляции при следующем менструальном цикле доза КЦ уменьшалась в два раза – до 25 мг, и вновь проводился инструментальный и лабораторный мониторинг. В случае повторного обнаружения гиперстимуляции (ультразвуковое исследование и определение прогестерона – соответственно на 12 и 21 дни цикла) – вновь снижалась доза КЦ. Низкий уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы свидетельствовал об ановуляции, в связи с чем в данной ситуации применялся КЦ в увеличивающейся дозе в соответствии с установленными клиническими протоколами.
В группу ВИ вошли пациентки, осуществлявшие контроль уровня лютеинизирующего гормона с 12 дня цикла в утренней порции мочи с использованием тест–систем. Однократная ВИ осуществлялась через 20 – 30 часов после установления эндокринных сдвигов. Сперматозоиды отмывались от семенной жидкости, затем их необходимая концентрация достигалась за счет повторной суспензии в специальном буфере. Отмытые сперматозоиды вводились в полость матки через инсеминационный катетер длиной 10 см в максимальном количестве суспензии 0,5 мл. Супругам рекомендовалось исключить половые контакты в период с 12 дня цикла до момента ВИ. Процедура переносилась на следующий менструальный цикл, если пациентка не осуществляла необходимый контроль за изменениями концентрации лютеинизирующего гормона.
Определение пациенток в ту либо иную группу осуществлялось средним медицинским персоналом методом случайной выборки с использованием центральной телефонной рандомизационной системы, расположенной в координационном центре исследования. При этом учитывались возраст женщины, паритет и длительность бесплодия.
Наблюдение осуществлялось в течение 6 месяцев после включения в исследование. Тест на наличие беременности проводили через 2 недели после ВИ и на 28 сутки менструального цикла при отсутствии менструаций в других группах. Клинический диагноз беременности подтверждался с помощью ультразвукового исследования на основании обнаружения в полости матки плодного яйца, затем – через пять недель – регистрации сердечной активности эмбриона. В случае наступления беременности и самопроизвольного выкидыша в течение 6 месяцев от включения в исследование пациенткам вновь проводилось ранее предписанное наблюдение или лечение. В группах, где применялись КЦ или ВИ, также учитывались спонтанно наступившие беременности.
В качестве первичного конечного результата оценивалось количество живорожденных по отношению к числу включенных в исследование пациенток. Вторичные конечные результаты – количество клинически диагностированных беременностей по отношению к числу пациенток, частота многоплодной беременности, приемлемость лечения, побочное действие, нарушение психического состояния – раздражительность и депрессия. Часть обозначенных исходов оценивалась на основании анкетирования пациенток
В случае наступления беременности впоследствии регистрировались ее исход.
Результаты.
В период с сентября 2001 г. по сентябрь 2005 г. под наблюдением находились 580 бесплодных супружеских пар.
Все три группы были сопоставимы по возрасту супругов, индексу массы тела, характеристикам спермограммы и долей супружеских пар, страдающих первичным бесплодием. Средняя длительность бесплодия составила 30 месяцев в каждой из групп. Только менее чем у 10% супружеских пар установлено наличие эндометриоза у пациенток или незначительно выраженных нарушений сперматогенеза.
Из 194 пациенток, которым проводилось лечение КЦ, 93 (48%) прошли 6 полных циклов медикаментозной стимуляции овуляции, у 18 (9%) – не проведено стимуляции овуляции в течение 6 месяцев. Полностью 6 циклов ВИ проведено у 37 из 193 (19%) пациенток соответствующей группы, но у 26 (13%) не выполнено ни одной процедуры. В обеих указанных группах среднее количество циклов лечения составило, соответственно, 5 (от 2 до 6) и 4 (от 2 до 5).
Из 883 циклов стимуляции овуляции КЦ в 31 (4%) у 20 пациенток зарегистрирована гиперстимуляция яичников – развитие трех и более фолликулов. В группе ВИ выполнено всего 785 процедур, при этом в 25 (3%) циклов у 13 пациенток отсутствовали точные сведения о пиковом повышении лютеинизирующего гормона.
Частота родов живым плодом составила во всех трех группах 32/193 (17%) при выжидательной тактике, 26/192 (14%) при использовании КЦ, и 43/191 (23%) в отношении ВИ. Беременность наступила спонтанно и завершилась родами живым плодом у 3 (2%) пациенток в КЦ – группе, и у 14 (7%) при использовании ВИ. В сравнении с выжидательной тактикой ведения отношение рисков (ОР) для родов живым плодом составило для КЦ – группы 0,79 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,45 – 1,38), и для ВИ группы -1,46 (95%ДИ – 0,88 – 2,43).
Введение поправок на возраст пациентки, паритет, длительность бесплодия и индивидуальные особенности клиники не оказало влияния на полученные результаты.
На основании математической модели установлено, что в сравнении с выжидательной тактикой для рождения одного живого плода необходимо пролечить 33 пациенток с использованием КЦ, либо провести ВИ 17 женщинам.
Между всеми тремя группами не установлено достоверных различий в отношении временнóго интервала от включения в исследование до наступления беременности. В сравнении с выжидательной тактикой ОР в отношении наступления беременности от начала лечения составило 0,83 (95%ДИ – 0,42 – 1,63) для КЦ – группы и 1,40 (95%ДИ – 0,77 – 2,56) при использовании ВИ.
Не обнаружено также достоверных различий при анализе в подгруппах с учетом достоверности диагноза НБ, наличия либо отсутствия незначительных нарушений сперматогенеза, первичного либо вторичного характера бесплодия.
Не установлено существенных различий по частоте выкидышей (14/46 (30%) при выжидательной тактике, 10/38 (26%) при использовании КЦ, 9/55 (16%) при применении ВИ), эктопической беременности (1/46, 0/38 и 2/55, соответственно) и многоплодной беременности (2/193, 2/192 и 1/191, соответственно).
Побочные эффекты в виде болей и вздутия живота, приливов, тошноты и головной боли регистрировались наиболее часто среди пациенток, получавших КЦ. О наличии данных симптомов сообщали от 10% до 20% женщин данной группы. Большинство пациенток отдали предпочтение любому виду лечения при сравнении с выжидательной тактикой. Частота нарушений психологического состояния между группами достоверно не различалась (соответственно, раздражительность зарегистрирована у 18%, 19% и 13% пациенток; депрессия – 2%, 2% и 1%).
Выводы.
Назначение КЦ либо применение ВИ без стимуляции яичников не имеет преимуществ перед выжидательной тактикой при НБ.
Возможное ограничение исследования – гетерогенность групп наблюдения вследствие включения супружеских пар с изменениями в спермограмме и минимальными формами эндометриоза. Кроме того, ведение пациенток осуществлялось в соответствии с протоколами, принятыми в Шотландии и в целом в Великобритании, и результаты его не могут быть экстраполированы на другую популяцию и применение альтернативных методов лечения. Авторы не исключают, что при большем количестве процедур ВИ частота родов живым плодом могла быть в данной группе выше. Результаты представленного исследования могут быть поводом к пересмотру стандартов ведения НБ, считают его авторы.
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com
Применение КЦ характеризуется невысокой стоимостью, не требует существенного контроля, но рассматривается как метод, способный корригировать субклинические нарушения овуляции. Сообщается, что применение КЦ способствует наступлению многоплодной беременности и сопровождается увеличением риска развития рака яичников, что, безусловно, требует оценки преимуществ и недостатков метода.
ВИ повышает частоту беременности за счет механического переноса сперматозоидов через шеечный барьер. В описательных исследованиях сообщается о трехкратном увеличении частоты наступления беременности при использовании изолировано ВИ и более хороших результатах при одновременной стимуляции овуляции гонадотропинами, или суперовуляции. В последнем случае также возрастает вероятность многоплодной беременности.
В настоящем исследовании проведена сравнительная оценка двух методов лечения НБ, применения КЦ и ВИ без стимуляции овуляции, с выжидательной тактикой ведения.
Методы и ход исследования.
В исследование включались пациентки, наблюдавшиеся в четырех клинических отделениях, и в одном из районных учреждений Шотландии общего профиля. В качестве критериев для включения в исследование служили: анамнез бесплодия не менее двух лет, отсутствие трубно – перитонеального фактора бесплодия с обеих сторон (при оценке с помощью лапароскопии либо гистеросальпингографии), наличие овуляции, установленное на основании нормальных уровней прогестерона в середине лютеиновой фазы, нормальные данные спермограммы (в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения). Также в исследование были включены супружеские пары, у которых минимальная подвижность сперматозоидов составляла 20% либо имелись минимальные признаки эндометриоза (стадия I в соответствии с Американским Обществом по исследованию Бесплодия).
В качестве «выжидательной тактики» рассматривался временной интервал в 6 месяцев, в течение которого не проводилось какого – либо лечения бесплодия, и супружеская пара не обращалась за медицинской помощью в клинику. В данный период времени супругам давались рекомендации в отношении регулярных половых контактов, без определения времени овуляции с помощью регистрации базальной температуры тела, либо путем оценки лютеинизирующего гормона с использованием тест – систем.
Среди пациенток, получавших КЦ, препарат назначался в дозе 50 мг со второго по шестой день каждого менструального цикла. В течение первого стимулированного КЦ цикла проводились трансвагинальное ультразвуковое исследование и определение прогестерона в середине лютеиновой фазы. В последующие циклы проводилось только определение прогестерона в середине лютеиновой фазы. Половые контакты рекомендовались на 12 – 18 дни менструального цикла. При обнаружении во время ультразвукового исследования в первом стимулированном цикле трех или более зрелых фолликулов супругам предлагалось исключить половую жизнь. При выявлении гиперстимуляции при следующем менструальном цикле доза КЦ уменьшалась в два раза – до 25 мг, и вновь проводился инструментальный и лабораторный мониторинг. В случае повторного обнаружения гиперстимуляции (ультразвуковое исследование и определение прогестерона – соответственно на 12 и 21 дни цикла) – вновь снижалась доза КЦ. Низкий уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы свидетельствовал об ановуляции, в связи с чем в данной ситуации применялся КЦ в увеличивающейся дозе в соответствии с установленными клиническими протоколами.
В группу ВИ вошли пациентки, осуществлявшие контроль уровня лютеинизирующего гормона с 12 дня цикла в утренней порции мочи с использованием тест–систем. Однократная ВИ осуществлялась через 20 – 30 часов после установления эндокринных сдвигов. Сперматозоиды отмывались от семенной жидкости, затем их необходимая концентрация достигалась за счет повторной суспензии в специальном буфере. Отмытые сперматозоиды вводились в полость матки через инсеминационный катетер длиной 10 см в максимальном количестве суспензии 0,5 мл. Супругам рекомендовалось исключить половые контакты в период с 12 дня цикла до момента ВИ. Процедура переносилась на следующий менструальный цикл, если пациентка не осуществляла необходимый контроль за изменениями концентрации лютеинизирующего гормона.
Определение пациенток в ту либо иную группу осуществлялось средним медицинским персоналом методом случайной выборки с использованием центральной телефонной рандомизационной системы, расположенной в координационном центре исследования. При этом учитывались возраст женщины, паритет и длительность бесплодия.
Наблюдение осуществлялось в течение 6 месяцев после включения в исследование. Тест на наличие беременности проводили через 2 недели после ВИ и на 28 сутки менструального цикла при отсутствии менструаций в других группах. Клинический диагноз беременности подтверждался с помощью ультразвукового исследования на основании обнаружения в полости матки плодного яйца, затем – через пять недель – регистрации сердечной активности эмбриона. В случае наступления беременности и самопроизвольного выкидыша в течение 6 месяцев от включения в исследование пациенткам вновь проводилось ранее предписанное наблюдение или лечение. В группах, где применялись КЦ или ВИ, также учитывались спонтанно наступившие беременности.
В качестве первичного конечного результата оценивалось количество живорожденных по отношению к числу включенных в исследование пациенток. Вторичные конечные результаты – количество клинически диагностированных беременностей по отношению к числу пациенток, частота многоплодной беременности, приемлемость лечения, побочное действие, нарушение психического состояния – раздражительность и депрессия. Часть обозначенных исходов оценивалась на основании анкетирования пациенток
В случае наступления беременности впоследствии регистрировались ее исход.
Результаты.
В период с сентября 2001 г. по сентябрь 2005 г. под наблюдением находились 580 бесплодных супружеских пар.
Все три группы были сопоставимы по возрасту супругов, индексу массы тела, характеристикам спермограммы и долей супружеских пар, страдающих первичным бесплодием. Средняя длительность бесплодия составила 30 месяцев в каждой из групп. Только менее чем у 10% супружеских пар установлено наличие эндометриоза у пациенток или незначительно выраженных нарушений сперматогенеза.
Из 194 пациенток, которым проводилось лечение КЦ, 93 (48%) прошли 6 полных циклов медикаментозной стимуляции овуляции, у 18 (9%) – не проведено стимуляции овуляции в течение 6 месяцев. Полностью 6 циклов ВИ проведено у 37 из 193 (19%) пациенток соответствующей группы, но у 26 (13%) не выполнено ни одной процедуры. В обеих указанных группах среднее количество циклов лечения составило, соответственно, 5 (от 2 до 6) и 4 (от 2 до 5).
Из 883 циклов стимуляции овуляции КЦ в 31 (4%) у 20 пациенток зарегистрирована гиперстимуляция яичников – развитие трех и более фолликулов. В группе ВИ выполнено всего 785 процедур, при этом в 25 (3%) циклов у 13 пациенток отсутствовали точные сведения о пиковом повышении лютеинизирующего гормона.
Частота родов живым плодом составила во всех трех группах 32/193 (17%) при выжидательной тактике, 26/192 (14%) при использовании КЦ, и 43/191 (23%) в отношении ВИ. Беременность наступила спонтанно и завершилась родами живым плодом у 3 (2%) пациенток в КЦ – группе, и у 14 (7%) при использовании ВИ. В сравнении с выжидательной тактикой ведения отношение рисков (ОР) для родов живым плодом составило для КЦ – группы 0,79 (95% доверительный интервал [ДИ] – 0,45 – 1,38), и для ВИ группы -1,46 (95%ДИ – 0,88 – 2,43).
Введение поправок на возраст пациентки, паритет, длительность бесплодия и индивидуальные особенности клиники не оказало влияния на полученные результаты.
На основании математической модели установлено, что в сравнении с выжидательной тактикой для рождения одного живого плода необходимо пролечить 33 пациенток с использованием КЦ, либо провести ВИ 17 женщинам.
Между всеми тремя группами не установлено достоверных различий в отношении временнóго интервала от включения в исследование до наступления беременности. В сравнении с выжидательной тактикой ОР в отношении наступления беременности от начала лечения составило 0,83 (95%ДИ – 0,42 – 1,63) для КЦ – группы и 1,40 (95%ДИ – 0,77 – 2,56) при использовании ВИ.
Не обнаружено также достоверных различий при анализе в подгруппах с учетом достоверности диагноза НБ, наличия либо отсутствия незначительных нарушений сперматогенеза, первичного либо вторичного характера бесплодия.
Не установлено существенных различий по частоте выкидышей (14/46 (30%) при выжидательной тактике, 10/38 (26%) при использовании КЦ, 9/55 (16%) при применении ВИ), эктопической беременности (1/46, 0/38 и 2/55, соответственно) и многоплодной беременности (2/193, 2/192 и 1/191, соответственно).
Побочные эффекты в виде болей и вздутия живота, приливов, тошноты и головной боли регистрировались наиболее часто среди пациенток, получавших КЦ. О наличии данных симптомов сообщали от 10% до 20% женщин данной группы. Большинство пациенток отдали предпочтение любому виду лечения при сравнении с выжидательной тактикой. Частота нарушений психологического состояния между группами достоверно не различалась (соответственно, раздражительность зарегистрирована у 18%, 19% и 13% пациенток; депрессия – 2%, 2% и 1%).
Выводы.
Назначение КЦ либо применение ВИ без стимуляции яичников не имеет преимуществ перед выжидательной тактикой при НБ.
Возможное ограничение исследования – гетерогенность групп наблюдения вследствие включения супружеских пар с изменениями в спермограмме и минимальными формами эндометриоза. Кроме того, ведение пациенток осуществлялось в соответствии с протоколами, принятыми в Шотландии и в целом в Великобритании, и результаты его не могут быть экстраполированы на другую популяцию и применение альтернативных методов лечения. Авторы не исключают, что при большем количестве процедур ВИ частота родов живым плодом могла быть в данной группе выше. Результаты представленного исследования могут быть поводом к пересмотру стандартов ведения НБ, считают его авторы.
Статья подготовлена интернет-журналом MedMir.com
Комментариев нет:
Отправить комментарий