Приблизительно 30 % супружеских пар ставится диагноз бесплодия неясного генеза . Традиционно данный диагноз ставится только после проведения всех методов обследования и отсутствия какой либо патологии. Методы обследования должны включать оценку овуляторного статуса, исследование эякулята и оценку проходимости маточных труб. Остается неясным вопрос, следует ли в базовое обследование включать исследование на наличие антиспермальных антител, оценку секреции цервикальной слизи, исследование адекватной секреторной трансформации эндометрия, оценку спаечного процесса в полости малого таза и эндометриоза. В настоящее время, даже при проведение сложных методов диагностики, нельзя выявить все возможные отклонения. Поэтому, необъяснимое бесплодие, вероятно, присутствует в случаях крайне низкой вероятности нормальной фертильности или оно возникает в результате дефекта оплодотворения, который нельзя обнаружить рутинными методами обследования при бесплодии . У супружеских пар с бесплодием неясного генеза встречается или снижение или отсутствие оплодотворения, по сравнению с частотой 20-25 % у супружеских пар с нормальной фертильностью. В обзоре работ по исследованию бесплодия неясного генеза средняя частота зачатия на цикл в нелеченной группе контроля составила 1,8 % в 11 нерандомизированных исследованиях и 3,8 % в 6 рандомизированных исследованиях. Частота беременности снижалась с увеличением возраста женщины и продолжительности бесплодия.
В отсутствии методов для коррекции патологии, терапия бесплодия неясного генеза является эмпирической. Предложенные методы лечения включают внутриматочную инсеминацию (ВМИ), стимуляцию овуляции таблетированными или инъекционными лекарственными препаратами, комбинацию ВМИ со стимуляцией овуляции и вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Существует необходимость для проведения контролируемых исследований по оценке данных методов лечения, поскольку зачатие может произойти и без применения какого либо лечения. Настоящий обзор методов лечения бесплодия неясного генеза основывается главным образом на доказательствах первого уровня рандомизированных клинических исследований.
Внутриматочная инсеминация
Возможно, что применение ВМИ улучшит частоту зачатия на цикл, если данный метод используется в сочетании со стимуляцией кломифеном или гонадотропинами (рассмотрены ниже). Однако эти методы используются только в парах с бесплодием неясного генеза, и подобная оценка проводилась только в одном рандомизированном исследовании. Kibry с соавторами проводили сравнение ВМИ с половым актом у 73 супружеских пар с бесплодием неясного генеза. ВМИ или половой акт проводились через 48 часов после подъема концентрации ЛГ в сыворотке крови. Зачатие отмечено в 6 случаев из 145 циклов ВМИ (4,1 %) и в 3 из 123 (2,4 %) циклов с проведением полового акта (р=0,46).
Guzick с соавторами проводили сравнение ВМИ с интрацервикальной инсеминацией (ИЦИ) (6). Однако эта работа не является идеальной для оценки бесплодия неясного генеза, поскольку у 25 % мужчин была олигозооспермия. Тем не менее, у большинства пар был диагноз бесплодия неясного генеза; беременность отмечена в 35 случаев из 717 (4,9 %) циклов ВМИ и в 14 случаев из 706 (2,0 %) циклов ИЦИ (р=0,005).
Совокупная частота зачатия в двух исследованиях составила 4,76 % при проведении ВМИ и 2,05 % в группе контроля и общий эффект лечения составил 4,76 % – 2,05 % или 2,71 % (доверительный интервал 95 %). Количество лечебных попыток является инверсией абсолютного лечебного эффекта. Необходимо провести 37 циклов ВМИ для получения одной дополнительной беременности по сравнению с группой контроля. В общем, исходя из двух вышеперечисленных исследованиях эффект ВМИ достаточно низкий: одна беременность на 37 циклов ВМИ (95 % доверительный интервал) по сравнению с группой контроля.
Кломифен цитрат
Терапия кломифен цитратом является одним из распространенных вариантов терапии бесплодия неясного генеза, хотя существуют предположения, что эмпирическое применению кломифена у женщин с овуляторным циклом может приводить к нарушению нормального эндокринного статуса и овуляции (8). Оценка схемы применения кломифена с половым актом проводилась в четырех работах. В рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование в течение четырех месяцев были включены 564 цикла у 148 супружеских пар. Fisch с соавторами отметили 10 случаев беременности из 290 (3,4 %) при применении кломифена в дозе 100 мг с 5 по 9 дни цикла по сравнению с группой контроля - 4 беременности из 274 циклов (1,5 %) (р=0,15) (9). Рандомизированное, перекрестное плацебо-контролируемое исследование Glazener с соавторами включило 118 пар. Беременность отмечена в 24 лечебных циклах из 295 (8,1 %) в которых проводилась стимуляция кломифеном в дозе 100 мг. В циклах контроля беременность зарегистрирована в 15 циклах из 295 (5,1 %) (р=0,17) (10). Harrison и O`Moore применяли в своей работе кломифен с последующим назначением триггера овуляции (ХГЧ). Беременность отмечена в 5 случаев из 159 лечебных циклов (3,1 %) и в 1 случае из 158 контрольных циклов (0,6 %) (р=0,15).
В одном исследовании показана неэффективность применения кломифена в дозе 50 мг для лечения бесплодия неясного генеза. Fujii с соавторами проводили сравнение 18 циклов с применением кломифена и 15 контрольных циклов. Беременность отмечена в 4 случаях из 66 лечебных циклов (6,1 %) и в 11 случаев из 51 циклов контроля (21,5 %) (р=00,4). Обращает внимание, что группа контроля в данной работе была подобна молодым женщинам с ненарушенной фертильностью.
Основываясь на первых трех сходных исследованиях показан довольно низкий эффект применения кломифена: одна беременность на 40 лечебных циклов (95 % ДИ 20 - 202) по сравнению с нелеченной группой контроля. Включение исследование Fujii вносит значительную гетерогенность (р=0,003). Если основываться на четырех исследованиях, то суммарный эффект применения кломифена еще ниже: одна дополнительная беременность в 76 лечебных циклах по сравнению с контрольными циклами.
Кломифен цитрат и ВМИ
В литературном обзоре восьми работ, которые включили 932 цикла, частота беременности на цикл составила 5,6 % при применении кломифена цитрат (КЦ) и 8,3 % при сочетании кломифена с ВМИ. Deaton с соавторами провели рандомизированное исследование 298 циклов с применением кломифена и ВМИ у 67 супружеских пар (13). В 148 циклах с проведением ВМИ беременность отмечена в 14 случаев (9,5 %) по сравнению с циклами с проведением полового акта – 5 беременностей в 150 циклах (3,3 %). Arici с соавторами в последующем проспективном, рандомизированном, перекрестном исследовании показали, что сочетание КЦ с ВМИ дает лучший эффект, чем применение только ВМИ. Частота зачатия на цикл в этом случае возрастает с 5 % до 26 %.
Если основываться на исследовании Deaton, то применения кломифена дает одну дополнительную беременность на 16 лечебных циклов с проведением ВМИ, по сравнению с контрольными циклами.
Применение гонадотропинов
Обзор описательных и рандомизированных исследований показал, что применение гонадотропинов является эффективным подходом в лечении бесплодия неясного генеза, особенно в сочетании с ВМИ. Например, Welner с соавторами отметили улучшение показателя зачатия у супружеских пар, которым проводилось лечение гонадотропинами с проведением ВМИ, по сравнению с группой контроля из 48 пар . Также, в исследовании Aboulghar с соавторами было показано, что показатель зачатия на цикл и частота беременности на пациента были значительно выше при стимуляции гонадотропинами с проведением ВМИ, по сравнению с выжидательной тактикой ведения таких пациентов.
В ряде работ проводилось сравнение различных режимов стимуляции. В рандомизированном клиническом исследовании Karlstrom с соавторами показали, что применение гонадотропинов с проведением ВМИ показало лучший эффект по сравнению с применением кломифена и ВМИ (показатель зачатия на цикл 0,19 против 0,04, р<0,05). Добавление агонистов гонадотропных гормонов не улучшает фертильность .
Сочетание стимуляции гонадотропинами с проведением ВМИ улучшает частоту наступления беременности. В обзоре 27 работ, которые включили 2939 циклов, частота беременности составила 8 % при применении только гонадотропинов, и 18 % при сочетании гонадотропинов с проведением ВМИ. Chung с соавторами подтвердили указанный эффект у группы пациентов которым проводилась стимуляция гонадотропинами с проведением ВМИ. В рандомизированном клиническом исследовании Arcaini с соавторами показал, что ВМИ улучшает показатель наступления беременности в циклах стимуляции кломифеном в комбинации с гонадотропинами.
В рандомизированном мультицентровом исследовании Guzick c соавторами сочетание стимуляции ФСГ с проведением ВМИ давало высокую кумулятивную частоту наступления беременности (33 %) по сравнению со стимуляцией препаратами ФСГ (19 %), ВМИ (18 %) или интрацервикальной инсеминацией (10 %) (6). Было получено 54 беременности в 618 циклах стимуляции ФСГ с проведением ВМИ (9 %) по сравнению с 14 беременностями в 706 циклах ВМИ (2 %). Указанные исследования включили пациентов с 1 и 2 стадией эндометриоза через шесть месяцев после проведения лапароскопии или после восстановления менструации после медикаментозной терапии.
Основываясь на работе Guzick и других исследованиях сочетание стимуляции гонадотропинами с проведением ВМИ дает одну дополнительную беременность на 15 лечебных циклов по сравнению с циклами ВМИ.
Вспомогательные репродуктивные технологии
Применение ВРТ защищается многими специалистами, основываясь на доказательствах ретроспективных и/или неконтролируемых исследований. В обзоре 18 исследований, включивших исходы ЭКО и ГИФТ (перенос гамет в фаллопиевы трубы) частота наступления беременности составила 20,7 % в случае ЭКО и 27 % при лечении методом ГИФТ (3).
Хотя многочисленные рандомизированные исследования оценивают протоколы ЭКО, только небольшое количество работ посвящено другому важному аспекту: частоте зачатия при лечении бесплодия неясного генеза методом ЭКО по сравнению с контрольной группой. В мультицентровом исследовании ESHRE частота беременности на цикл при стимуляции гонадотропинами составила 15,2 %, в циклах стимуляции гонадотропинами с ВМИ – 27,4 % и в циклах ЭКО – 25,7 % (21). В исследовании Goverde с соавторами частота живорождения на цикл лечения бесплодия неясного генеза составила 6,0 % в циклах ВМИ, 8,7 % в циклах стимуляции гонадотропинами с ВМИ и 13,0 % в циклах ЭКО (22). Однако, после шести циклов лечения кумулятивная частота беременности при проведении ВМИ, стимуляции с ВМИ или метода ЭКО была сходной, поскольку мало пациентов продолжали лечение этими методами в течение всех шести месяцев. Даже в этом случае стоимость лечебных циклов была покрыта.
Не было исследований проводивших сравнение эффективности ВРТ с плацебо.
Вредные эффекты
Кажется, что лечение методом ВМИ с использованием обработанной спермы лишено риска. Введение сперматозоидов в полость матки не влияет на частоту антиспермальных антител. Кломифен цитрат применяется в клинической практике уже более трех десятилетий и его побочные эффекты широко известны. Наиболее часто встречаются многоплодная беременность (8-10 %) и кистозные образования в яичниках (5-10 %). Применение кломифена может ассоциироваться с более высокой частой рака яичников после 12 циклов стимуляции . При бесплодии неясного генеза не рекомендуется длительное использование кломифена, поскольку нет работ, подтвердивших его эффективность после шести месяцев лечения.
Применение гонадотропинов связано с риском многоплодной беременности и развития синдрома гиперстимуляции яичников. В исследовании Guzick частота многоплодной беременности составила 33 % среди всех родов. Частота тяжелой формы гиперстимуляции составила 1,3 % (6 женщин из 465, потребовалась госпитализация).
Лечение методом ЭКО связано с риском многоплодной беременности, синдромом гиперстимуляции яичников и риском прерывания беременности. По данным ASRM/SART за 1996 год частота многоплодной беременности составила 38,9 % из всех случаев живорождений при лечении методом ЭКО/ИКСИ. Из них двойня составили 31,8 %, тройня 6,5 %, четверня 0,6 % . Синдром гиперстимуляции яичников отмечен в 5 % случаев. Как осложнение многоплодной беременности отмечена высокая частота преждевременных родов, эктопической беременности (5 %) и спонтанных абортов (25 %).
Заключение
Несмотря на низкую эффективность, первым этапом лечения (1 уровень доказательств) бесплодия неясного генеза являются: ВМИ, КЦ, КЦ + ВМИ и гонадотропины + ВМИ. Первый уровень доказательств также показывает эффективность ВРТ. Эффективность шести циклов ВМИ была такая же, как и программа ЭКО, поскольку частота прекращения лечения была выше в циклах ЭКО. Лечение методами ВРТ имеет большую стоимость, чем стимуляция КЦ и ВМИ; отрицательные эффекты включают многоплодную беременность, синдром гиперстимуляции яичников и самопроизвольное прерывание беременности.
Эффективность лечения бесплодия неясного генеза остается низкой. Такое лечение может дать не более чем ускорение зачатия у супружеских пар, которые желают получить беременность в любом случае. Было бы благоразумно проводить простое лечение перед сложным и в каждом случае оценивать эффективность лечения, стоимость и возможные побочные эффекты.
Источник /www.mc-idk.ru, Кузичкина Н.В.
